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        關于建立適合我國的醫療器械生物學評價體系的思考

        相關背景




        良好的生物相容性是醫療器械臨床安全有效應用的先決條件。對醫療器械進行生物學評價,確定因器械材料與人體接觸而引起潛在毒性和不良生物學反應的風險水平,是對醫療器械整體進行受益-風險評估的基礎。生物相容性評價研究是醫療器械(尤其是無源醫療器械)產品研發和注冊技術審評中產品安全、有效性評價的重要因素。自2014年以來,隨著醫療器械注冊相關法規的變革,醫療器械生物相容性評價的工作模式也隨之轉變,相關注冊申報資料由原注冊檢測的部分轉變為提交詳細的生物學評價研究報告,大提高了審評的充分性和科學性,并且在接受GLP實驗室出具的生物學試驗報告上保持了與國際的接軌。但是,隨著醫療器械產業的迅速發展和不斷創新,傳統的生物學評價方式仍存在很多問題,即使是先進和地區也尚未解決。本文闡述了我國醫療器械生物相容性評價的現狀與存在的問題、國際生物學評價要求與發展趨勢,以及關于建立適合我國的生物學評價體系的建議,并對未來建立現代化的生物學評價體系進行些思考。




        、我國生物學評價現狀與存在問題




        ()基于風險評定的理念在部分企業中仍未形成




        生物學評價不是試驗的集合,也不是簡單的合格與否,生物學評價是貫穿于整個研發過程的,而不是等產品定型后再進行考慮。自上世紀90年代GB/T16886系列標準(等同轉化ISO 10993系列國際標準)執行以來,我國醫療器械的生物學評價基本是以依據標準進行試驗的方式進行。由于國內生產企業大都沒有生物學試驗的能力,往往是生產出終產品,才開始考慮生物學評價的問題。因此,對于很多生產企業來說,并沒有形成基于風險評定的生物學評價理念,生物學評價亦未被真正納入到風險管理過程中。




        (二)生物學評價仍較為依賴于試驗




        生物學檢測雖是生物學評價的種方式,但并非唯方式。通過物理化學表征及毒理學評價、臨床應用史等已有信息也可以對醫療器械生物學風險進行評估。雖然生物學“評價”的概念由來已久,但在操作層面少有企業這么做,主要原因是企業不知如何科學運用物理化學表征、可瀝濾物毒理學分析、臨床應用史等已有信息進行生物學評價,另外國內檢測機構可瀝濾物定性定量分析、毒理學評價仍處于初步探索階段、開展較少,而委托國外檢測機構進行相關分析則成本較高。因此,目前無論創新器械還是成熟器械,生物相容性評價仍習慣于參照標準選擇項目并進行測試,不僅昂貴、費時,浪費了大量的動物資源,而且這種不經風險分析進行的無差別測試,增加了企業的經濟成本,尤其是時間成本。




        (三)國際標準轉化相對滯后




        我國生物學評價標準GB/T 16886系列標準由ISO 10993系列標準等同轉化而來。由于標準的轉化從立項到發布實施有個相當長的周期,導致我國的標準更新與國際標準相比總存在滯后的狀態。




        (四)傳統生物學評價方式存在局限性




        隨著創新醫療器械不斷涌現,現行標準中的常規生物學試驗方法已不能充分滿足對新材料、新技術、新工藝的創新產品進行全面、科學生物學評價的需求。尤其是對于持久植入性醫療器械,以及由具有組織誘導性生物材料制成的醫療器械,其潛在的生物安全風險(如慢性毒性、致癌性、生殖毒性)需要得到更充分的評估。例如,大樣本量的上市后監測數據顯示,粗毛面乳房植入體與間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)具有定相關性,而該產品在上市前已經過全套生物相容性試驗的評價,包括慢性毒性試驗、致癌性試驗等,并未提示相關生物學風險,說明傳統的方法在評價小概率的長期潛在風險上具有定局限性。




        (五)生物學試驗報告需進步規范




        雖然國內外各生物學試驗機構均遵循ISO 10993或GB/T 16886進行試驗,但不同的試驗機構對于標準文本細節的理解存在不致的情況,尤其是針對不同產品如何進行樣品制備、劑量選擇、對照設置等,標準中僅有大體原則,對于具體的操作缺乏指導,客觀上需要有技術指南性文件對問題進行細化規范。另外由于各試驗機構的管理不同,所出具的試驗報告內容格式各異,關于報告的內容、格式等需制訂相應的規范。




        二、國際生物學評價要求與發展趨勢




        美國FDA于2016年發布了新的關于如何使用ISO 10993的指導原則,作為行業和FDA工作人員關于醫療器械生物相容性評價的指南性文件,以代替1995年制訂的版本(G95-1)。該指導原則中納入了些新的內容,包括如何使用基于風險分析的方法來確定是否需要生物學試驗,以及關于化學表征的建議,關于亞微米或納米材料、原位聚合材料和可吸收材料生物學評價的特殊考慮等。




        2017年FDA CDRH 把“醫療器械生物相容性和生物風險評估的現代化”列為“監管科學十大先項目”的第二項,旨在進步研究通過化學表征、計算機建模、風險評估獲取綜合性證據,使醫療器械生物相容性相關監管更加科學化,降低醫療成本,使患者受益。




        與FDA指南文件類似,新發布ISO 10993.1-2018標準進步強調全面利用“物理/化學信息”“臨床應用史”等已有信息進行生物學風險評估的要求,評價終點項目要求也整體向FDA靠近,如對持久植入性器械均增加“慢性毒性”“致癌性”等生物學評價項目要求。這就意味著,醫療器械生物學評價的監管力度全面提高,對于醫療器械生產企業來說是個不小的挑戰。




        三、關于建立適合我國的生物學評價體系的建議




        根據我國醫療器械生物學評價現狀與存在的問題,以及國際生物學評價發展趨勢,建議建立適合我國的生物學評價體系,從而促進我國醫療器械產業的發展。




        ()建立醫療器械生物學評價指導原則體系




        為使得行業對標準的理解和使用、對試驗設計細節的把握、對試驗報告的規范、以及對如何做真正意義的評價、減少對試驗的依賴性達成共識,筆者認為有必要對以上問題進行深入研究,研究制訂適合我國的醫療器械生物學評價指導原則體系, 切實推進我國生物學評價發展水平。




        指導原則的制訂需考慮我國醫療器械生物學評價現狀,具有可操作性。另外,所制訂的生物學評價指導原則應具有定前瞻性,不局限于現有的標準、國際標準,并實時更新,以滿足對可降解材料、納米材料、藥械組合產品等創新醫療器械生物學評價的需求。




        指導原則的內容包括研究確定如何切實貫徹風險評定的理念,如何開展充分的、有針對性的化學表征和物理表征,如何開展邏輯上嚴密的毒理學評價,如何開展規范的文獻數據檢索、篩選和利用等,如何規范地出具生物學評價報告、試驗報告,如何判斷原材料及其供應商的變化或生產工藝的變化是否帶來的新增生物學風險,以及生物學試驗中的常見共性問題及其審評要求等。




        目前《醫療器械生物學評價指導原則第部分總則》已制訂完成待發布;該部分指導原則明確了生物學評價的基本原則及要求,就如何在風險管理過程中開展生物學評價給申請人以基本的指導。后續將逐步制訂更具體的系列指導原則。其中,指導原則“第二部分生物學試驗”正在制訂中,以期通過對生物學試驗注意事項進行全面的闡述、對特殊生物學試驗問題尋求科學的共識等,提高行業生物學評價水平及注冊申報資料質量。




        (二)建立系統化的生物學評價數據庫




        利用醫療器械主文檔登記制度等途徑收集生物學評價數據,包括生物學試驗數據、化學表征數據、物理表征數據、臨床中與生物相容性相關的不良反應等,按材料類別進行歸類,可進行數據分析和比較,為企業研發和技術審評提供評價依據。未來甚至可考慮建立企業間的安全性評價數據共享機制和平臺,進步推動醫療器械產業高質量發展。




        (三)大力發展監管科學,建立現代化的生物學評價體系




        研究建立現代化的生物相容性和生物學風險評價體系是醫療器械監管科學的重要組成部分,考慮可以包括但不限于以下幾個方面:




        1. 研究基于理化表征、計算機建模和新興風險評估工具的評價醫療器械在真實生物相容性和生物學風險的方法。




        2. 研究影響典型植介入生物材料長期生物相容性的關鍵因素和機理及其評價方法。




        3. 研究區別于以往惰性材料的,具有組織誘導性生物材料的生物學評價方法。




        4. 研究有利于在產品生命周期早期發現和減輕其潛在生物相容性危害的,具有高度靈敏性、特異性的生物相容性測試方法,結合體外試驗和短期體內試驗來評價植入器械長期生物相容性、生物安全性和有效性的新方法。




        5. 研究可替代體內動物試驗的體外生物學替代試驗新方法。




        6. 研究與臨床生物學反應相關的生物標記物,通過生物學標記物可在分子水平觀察和預測持久接觸器械的生物相容性。




        7. 探索永久植入器械取出物分析數據登記平臺的搭建,建立永久植入器械真實生物相容性數據信息與生物學評價的聯系。




        四、總結




        綜合利用各種已有信息與選擇補充試驗相結合的方式提供產品生物學風險可接受的證據、減少不必要的生物學試驗避免人力物力與動物資源的浪費,已成為必然趨勢及各監管機構的共識。聚多方合力建立適合我國的醫療器械生物相容性評價體系,科學進行醫療器械生物學受益-風險評估,不僅可以為企業減少經濟成本和時間成本上的負擔,促進我國醫療器械產品的研發及轉化,同時也必將減少患者的醫療成本,并使患者可以更快地獲得更安全的醫療器械。


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